A formação do distrito de Guaianases é a mesma de Itaquera: ambos nasceram de aldeamentos indígenas e do esforço dos jesuítas, com destaque para o padre Manuel da Nóbrega e José de Anchieta, que fundaram o colégio Jesuíta para a catequese dos guaianás. O aldeamento prosseguiu mas "por volta de 1820 os índios já estavam extintos e a terra encontrava-se em mãos de particulares."

Nessa época, o distrito era parada e pousada de viajantes, um ponto de passagem na Estrada do Imperador, que, depois, seguia para as minas de ouro. Existem registros de que a chácara do major Aníbal serviu de estadia para o próprio dom Pedro por mais de uma vez. Como de costume, ergueu-se uma igreja. Dessa vez, em homenagem a Santa Cruz do Lajeado Velho. Onde hoje está instalada a paróquia de Santa Quitéria, foi fundado, a 3 de maio de 1861, o bairro e uma capela chamada Santa Cruz. O bairro era chamado de Lajeado Velho. O local cresceu lentamente com a instalação de diversas olarias nas imediações e com a chegada dos trilhos da Estrada de Ferro do Norte mais tarde foi conhecida como Estrada de Ferro Central do Brasil. Em 1879, foi fundada a nova Capela de Santa Cruz e a antiga teve seu nome alterado para Santa Quitéria, porém viria a ser derrubada em meados do século XX para a construção de um novo templo.

A partir dos anos 1920, o bairro se tornou mais populoso, as olarias e a Estrada de Ferro Norte deram um impulso na economia local. Pela estrada de ferro também vieram os imigrantes italianos e posteriormente os espanhóis a partir de 1912, para dedicar-se à extração de pedras através das Pedreiras Lajeado e São Mateus. Mais tarde, começou o domínio da família Matheus que construiu um grande império no bairro. Em 7 de setembro de 1950, Isidoro Mateus fundou o E.C. Santa Cruz de Guaianases, nome que homenageava a Igreja de Santa Cruz. Até hoje, o time é considerado histórico dentro do futebol amador do estado de São Paulo e tinha a maior torcida da várzea paulistana. Time esse que ficou conhecido como "Galo da Central".

Em 1957, o bairro recebeu oficialmente o nome de Guaianases, que era a tribo que o habitava.

A grande população e a falta de indústrias no local deram fama a Guaianases como "bairro dormitório".

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